Los trastornos de pigmentación de la piel surgen debido a una mala regulación de la síntesis y exportación de melanina. Los tratamientos actuales incluyen compuestos naturales como el ácido kójico y la hidroquinona, que poseen limitaciones de uso debido a reacciones adversas. Thermorubin (TR) es un metabolito secundario derivado del hongo Thermoactinomyces antibioticusy, se demostró previamente que posee propiedades antiinflamatorias por inhibición de metaloproteinasas de matriz (MMP); así como actividad antimicrobiana. Las dosis no tóxicas de TR se probaron para determinar sus efectos sobre los niveles de melanina tanto extracelular como intracelular.
Thermorubin como agente para la pigmentación defectuosa
Thermorubin (TR), es un compuesto natural aislado del caldo de cultivo del hongo Thermoactinomyces antibioticus. Se desarrolló originalmente como un agente antimicrobiano con una eficacia de amplio espectro contra cepas bacterianas Gram-positivas y Gram-negativas.
TR es un antimicrobiano antracenopiranona, que tiene cierta similitud estructural con la tetraciclina pero se une a distintos sitios en las unidades ribosómicas. Además, TR también ha demostrado actividades inhibidoras hacia miembros de dos clases de enzimas proteolíticas humanas; la serina proteasa elastasa de neutrófilos y metaloproteasas de zinc en la familia de metaloproteasas de zinc de metaloproteinasas de matriz (MMP).
Aunque ha habido una escasez de estudios biológicos sobre TR hasta la fecha, no se han reportado efectos secundarios de este compuesto. En un estudio, se exploró si la TR podría usarse para el tratamiento de los trastornos de la piel por hiperpigmentación. Se prestó atención sobre los efectos de la TR en la síntesis de melanina y la exportación de melanina en células de melanoma de ratón B16F10. Este representa un modelo robusto ampliamente utilizado para la detección de compuestos antimelanogénicos. Se validaron aún más los resultados utilizando melanocitos humanos normales (neonatales con pigmentación oscura).
Actividad antimelanogénica
TR se caracteriza por la presencia de una estructura altamente conjugada con múltiples anillos aromáticos fusionados. Trabajos anteriores sobre la actividad antiinflamatoria de TR destacaron su capacidad para inhibir la actividad de la elastasa de neutrófilos humanos in vitro con una potencia inhibidora del 50% en un rango de 30 µM. Mientras que también inhibe las MMP dependientes de zinc. Esta última actividad sugiere que TR puede tener la capacidad de quelar metales. Dado que el cobre es quelado por algunos inhibidores de la tirosinasa, se solicitó probar los efectos de la TR sobre la actividad de la tirosinasa y la melanogénesis. Los resultados mostraron que posee una actividad de quelación del cobre moderada; pero no inhibió la actividad de la tirosinasa, ni en un sistema celular o sin células.
Las principales contribuciones de la actividad antimelanogénica de TR provienen de la disminución de la melanina extracelular. Se debe enfatizar que las células B16F10 secretan niveles de melanina varias veces más altos, en comparación con los niveles de melanina que quedan dentro de la célula y, por lo tanto, la prueba de los efectos sobre la melanina extracelular es fundamental para detectar con precisión los inhibidores de la melanogénesis. Los resultados demuestran un nuevo hallazgo de inhibición de la melanogénesis por TR a través de una inhibición selectiva de la exportación de melanosomas.
Por otro lado, se analizó la inhibición del transporte de melanina cuantificando la dendricidad. Este es un método bien establecido para estudiar la exportación de melanosomas en melanocitos humanos. Así se mostró que en las células HEM-DP, TR suprimió significativamente la dendricidad con una acumulación de melanina intracelular.
Uso tópico
Dado que los melanocitos entran en contacto con hasta 30-40 queratinocitos, se estudió la TR para la citotoxicidad para los queratinocitos humanos (HaCaT) para validar la seguridad del uso tópico. Se descubrió que la TR no era tóxica para los queratinocitos durante un período de 72 h.
TR es un producto termofílico que se puede aislar por fermentación de una manera conveniente y económica para la producción comercial a gran escala. La cepa fúngica liofilizada que produce TR está disponible comercialmente a través de la American Type Culture Collection con designación de la cepa TA / 124 depositado como Thermoactinomyces antibioticus Craveri et al. Sin embargo, una limitación de la TR como formulación para uso tópico se debe principalmente a su insolubilidad acuosa. Un enfoque para superar estas limitaciones podría incorporar la modificación química de TR para mejorar la solubilidad. También podrían usarse sistemas de administración, como los liposomas, para la encapsulación de estas moléculas hidrófobas.
Metabolitos contra los trastornos de pigmentación
En resumen, los resultados demuestran una prueba de principio para el compuesto de metabolito fúngico TR para su uso en el tratamiento de trastornos de pigmentación de la piel. Estos resultados confirmaron que TR inhibió la melanogénesis al dirigirse selectivamente al paso de exportación de melanosoma en la vía de la melanogénesis. Así como también en melanocitos humanos primarios (por reducción de dendricidad).
Los mecanismos de inhibición de la melanogénesis por TR no incluyeron la inhibición de tirosinasa, ni en lisados celulares ni en sistemas libres de células. Sin embargo, TR inhibió de forma potente la actividad de la enzima glucosidasa in vitro y exhibió actividad antioxidante. Se justifican estudios futuros para dilucidar los mecanismos moleculares de la actividad antimelanogénica de TR y pruebas en equivalentes de tejido cutáneo.
