La fábrica biosintética de ácidos grasos es un objetivo importante en la lucha contra las bacterias infecciosas. La ácido graso sintasa (FAS) se considera una de las máquinas celulares más complejas. El equipo dirigido por Holger Stark y Ashwin Chari del Instituto Max Planck de Química Biofísica ha descubierto una proteína que ordena y controla la función FAS.
Este hallazgo no solo abre nuevos espacios terapéuticos, particularmente contra la tuberculosis. En aplicaciones biotecnológicas, esta nueva unidad de control permite la generación de sintasas de ácidos grasos a medida y productos especializados que solo pueden sintetizarse a partir del petróleo crudo.
Las fábricas de ácidos son indispensables para los organismos vivos, al igual que los ácidos grasos que producen, que a menudo son mal vistos como engordadores. Los ácidos sirven como depósitos de energía, componentes básicos para las membranas biológicas o sustancias mensajeras celulares.
En las levaduras y organismos superiores, FAS forma una estructura de orden superior de varias enzimas. En las bacterias, las enzimas aisladas realizan las mismas tareas. Aunque la arquitectura FAS es considerablemente divergente en diferentes organismos, las enzimas involucradas en la producción de ácidos grasos son estructuralmente muy similares.
Esto es especialmente cierto para las enzimas FAS de micobacterias infecciosas de levadura, hongos y tuberculosis. Por lo tanto, los hallazgos sobre el FAS de levadura pueden transferirse directamente a la fábrica de FAS bacterianos: si se inhibe específicamente el FAS micobacteriano, se puede detener la proliferación del patógeno, y esto sin afectar la fábrica de FAS en las células humanas , ya que los dos difieren suficientemente en su Arquitectura tridimensional.
Traslado a través de la fábrica de ácidos grasos.
En las levaduras, el FAS tiene la forma de un barril y consta de dos cúpulas con un total de seis cámaras de reacción. Al igual que su contraparte humana, forma FAS, principalmente ácido palmítico, de diferentes grupos moleculares en siete pasos de reacción individuales.
Cada uno de estos pasos es catalizado por su propia enzima en una parte diferente de la fábrica de FAS. Por lo tanto, los ácidos grasos deben transportarse de una enzima a la siguiente dentro del FAS. Esta tarea es realizada por una lanzadera molecular, la llamada proteína portadora de acilo (ACP).
“Estábamos particularmente interesados en comprender cómo funciona este mecanismo de transferencia a través del intrincado laberinto de la cámara de reacción FAS”
dijo el líder del proyecto Chari.
Realmente tomó seis años de trabajo y dos tesis doctorales para responder esta pregunta; los resultados fueron una gran sorpresa para los investigadores.
Los investigadores Stark y Chari ven más aplicaciones importantes en biotecnología. Los ácidos grasos son componentes de cosméticos, jabones y saborizantes, pero también están contenidos en ingredientes farmacéuticos activos y biocombustibles. Para los investigadores, hay posibilidades de producir ácidos grasos de manera más sostenible:
“Hasta ahora, los ácidos grasos requeridos para este propósito se han producido principalmente químicamente a partir de petróleo crudo o extraído laboriosamente de plantas que contienen aceite. Las células de levadura con grasa podrían producir ácidos grasos con las propiedades deseadas. Estos podrían reemplazar a los combustibles fósiles en el futuro “,
informa Chari
“Ashwin vio de inmediato que nuestro FAS purificado contenía una subunidad adicional”. Su colega Benjamin Graf agrega: “Nuestro primer pensamiento fue que la muestra estaba contaminada y todo el esfuerzo fue inútil”.
Estudiante Kashish Singh
Primer regulador de la sintasa de ácidos grasos.
Pero Chari interpretó los resultados de sus estudiantes de doctorado de manera diferente: ¿qué pasa si el componente básico no es una impureza en absoluto, sino una parte integral del FAS previamente desconocida?
El elemento esencial pertenece al FAS. Los investigadores de Gotinga le dieron el nombre de subunidad gamma. “Con los métodos de purificación más duros utilizados hasta ahora, probablemente se disoció del FAS, lo que probablemente explica cómo se pasó por alto la subunidad gamma en las muchas décadas de investigación del FAS”, comenta Chari.
El próximo desafío para el Ph.D. y los estudiantes es resolver las estructuras tridimensionales del FAS con y sin subunidad gamma para dilucidar la función de este componente. Para hacer esto, Graf y Singh combinaron análisis de estructura de rayos X con microscopía crioelectrónica.
“Los largos experimentos han valido la pena. Pudimos demostrar que la subunidad gamma ayuda en el paso inicial de la producción de ácidos grasos, la subunidad restablece la fábrica de ácidos grasos a la posición inicial. Desde este estado, la producción de ácidos grasos puede comenzar y la subunidad gamma define el compartimento funcional dentro de FAS. Al hacerlo, cambia la estructura de FAS de tal manera que la ruta del transbordador ACP es mucho más corta “
explica Stark, director de Max Planck.
Beneficios para la medicina y la biotecnología.
La comprensión del control de la actividad de FAS es un avance importante en la investigación de la ácido graso sintasa. “Nuestros hallazgos abren nuevas posibilidades para modificar enzimáticamente el FAS en levaduras o para desarrollar nuevos compuestos activos en el futuro que inhiban la fábrica biosintética de ácidos grasos en las micobacterias. Esto podría hacer que el FAS sea un mejor punto de partida en la lucha contra esta enfermedad infecciosa”.
Chari
Los métodos mejorados desarrollados por los investigadores en Gotinga también podrían conducir a nuevas ideas sobre la función FAS en las células humanas, que posiblemente podrían usarse en la lucha contra el cáncer, que requieren mucha energía para su rápido crecimiento. Muchos tipos de tumores tienen muchas más fábricas biosintéticas de ácidos grasos para este propósito que las células normales del cuerpo. Reducir su producción de ácidos grasos también podría inhibir la proliferación de células cancerosas.
